单抗确立了治疗用生物制品的领导地位。建立健全的生产平台是抗体药物发现成果无缝转化为临床和成功上市的关键。一些领导者正在影响单抗生产工艺的设计。生物类似药的出现使得降低药品费用和生物制品的全球化生产成为可能。目前，单抗很容易在哺乳动物细胞培养中实现高表达。这些驱动因素导致了平台工艺的发现重大改进。此外，为实现这些需求，生物药生产工艺也有了一些新趋势。包括不同表达系统的评价，连续培养和非层析纯化工艺。本文讨论了这些驱动因素在单抗生产工艺中所产生的变化

目前单抗是最成功的一类生物制品。批准上市的单抗数量已超过50种，到2020年销售额有望超过1250亿美元。能够与特定靶点结合的高度特异性和亲和能力，以及目的蛋白序列易于人源化和全人源化的特性导致这类生物制品的爆炸性增长。最近20年该类产品发展迅猛，目前已有超过300种单抗处于临床试验阶段。单抗已被批准广泛用于恶性肿瘤、免疫学疾病和罕见病等多个适应症。 除了与目标细胞表面靶点的高度特异性结合能力之外，快速开发出强健的生产工艺将单抗候选产品推进临床试验阶段的能力也成为单抗项目顺利推进的关键因素。单抗生产的便捷性和速度使这些候选产品的快速进入临床试验，这些工艺的可扩展性和稳健性可极大地促进了大规模的商业化生产。 蛋白质生产工艺的开发时需要考虑到多个方面，包括杂质去除、稳健性、可扩展性以及使用易于获得的大量供应的原材料。工艺能力不仅要考虑满足早期临床试验所需的规模，也要考虑支持长期供应的需求和规模。修饰性抗体定制,单抗定制,标签抗体

因此，充分利用平台方法是开发生产工艺的关键。稳健性、可扩展性和可重复性的水平意味着这些生产工艺看起来与用于实验室纯化少量蛋白的工艺存在明显差异。工艺开发是一项耗时的工作，需要进行大量的试验。因此，只要情况允许，工业界都会倾向于采用平台方法。 从商业角度看，平台方法具有明显的优势。进入临床的速度通常是决定公司成败的关键因素。单抗平台可以在一年之内将项目从基因设计阶段推进到IND阶段，这对于通常需要2年时间进行开发的分子项目来说是一个巨大的进步。减少的试验也意味着研发成本的降低。工艺平台的可预测性使诸如生产和质量控制这样的组织能够采用模板化的文档集，这也减少了在生产和放行检测上花费的时间和资源。单抗的工艺平台使得从启动临床试验一直到产品商业化的全过程生产工艺变得高效和稳健。修饰性抗体定制,单抗定制,标签抗体

平台方法的一致性和可预测性极大地促进了这类产品的发展。 单抗非常尤其适用于平台方法的应用。采用成熟的哺乳动物细胞培养系统，可快速和模板化的方式开发稳定的细胞系。已有几个经过优化的表达载体专用于单抗的生产。也有适用于单抗的稳健的流加培养工艺。其中的一些细胞系和培养工艺已用于大规模生产，并深入表征了影响这些工艺的操作参数。细胞系开发和上游细胞培养工艺非常适合采用模板化的方法。然而，对于大多数蛋白质来说，最大的差异是下游纯化工艺，应根据蛋白特性和关键杂质为每种蛋白质设计个性化的纯化工艺。单抗的Fc区能高度特异性的与蛋白A结合，后者是金黄色葡萄球菌的细胞壁组成部分。蛋白质亲和层析法已被广泛应用于单抗生产，层析方法几乎不需要优化即可达到95%以上的纯度。蛋白质A层析后的主要挑战是去除残留的宿主细胞蛋白，高分子量聚合，DNA以及去除病毒污染的能力。领先的生物制药公司已经开发了一些用于生产单抗的下游工序平台。与不能在下游工艺中包含关联步骤的其他蛋白质项目相比，从模板中使用通用的起始方法的能力，可以减少相应的实验数量。 这些下游工艺平台已经成功地使大量的单抗产品进入了临床和商业领域。然而，目前仍有一些新兴趋势在继续塑造生物制药行业。修饰性抗体定制,单抗定制,标签抗体

下一节将就领导者的对单抗生产工艺面貌的改变趋势进行讨论。 2 生物制品的驱动改变 许多因素正在推动传统生物制药生产的改变，因为药物的销售价格是由病人的生命和健康的价值决定的，生产成本不被认为是一个重要因素。其结果是，生产成本成为日益关注的焦点。此外，具有生产能力的组织正在寻求更有效地利用现有的工厂，以减少对新工厂建设的需求。在推动工艺创新的背景下，许多因素都被进行检验。 2.1 生物类似药 生物仿制药(一般又被成为生物类似药)的出现是传统生物制药方式的关键改变。 尽管由于自身的复杂性，生物类似药的价格下降并不像小分子药物那样显著，但生物仿制药的焦点仍集中在生产成本上。修饰性抗体定制,单抗定制,标签抗体

2005年10月30日，欧盟颁布了“生物类似药品指导原则”。此后，许多大型生物技术公司和大型制药公司宣布成立生物仿制制药公司，其中包括山德士、安进、Biogen(属于三星)、辉瑞和默克雪兰诺公司，预计到2020年生物类似药的市场规模将近200亿美元。美国FDA在接受生物相似药的应用方面更加谨慎，目前已经批准了两种产品， Zarxio(Neupogen生物相似药)和Inflectra (Remicade生物相似药)。而截止至2016年5月，EMA已经批准了22个生物类似药。随着这一趋势在全球范围内不断扩大，生物类似药将显著降低商品成本(COGS)。 2.2 全球化生物制药 随着生物类似药的兴起，人们对全球化生物制药的兴趣也越发浓厚。这也与几个市场对在生物制药本土企业给予优惠待遇有关。中国的情况尤为明显，辉瑞和通用电气联合推出了一种生物类似药生产工厂，名为KU Bio。其他生物制药企业也进入了包括无锡在内的中国市场。2015年12月，中国食品药品监督管理总局(cFDA)宣布，中国将加快药品上市申请的审批程序。在拉丁美洲和南非，生物类似药的本土化生产趋势也开始高涨起来。一系列从事生物药生产的印度公司数